Ali Saeed1,2, Joanne A. Hoogerland3, Hanna Wessel1, Janette Heegsma1,4, Terry G.J. Derks5, Eveline van der Veer4, Gilles Mithieux6,7,8, Fabienne Rajas6,7,8, Maaike H. Oosterveer3 and Klaas Nico Faber1,4
1Department of Gastroenterology and Hepatology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands
2Institute of Molecular Biology and Biotechnology, Bahauddin Zakariya University Multan, Pakistan,
3Department of Pediatrics, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands
4Laboratory Medicine, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands
5Section of Metabolic Diseases, Beatrix Children’s Hospital, Center for Liver Digestive, and Metabolic Diseases, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands
6Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1213, Lyon F-69008
7Universite de Lyon, Lyon F-69008, France
8Université Lyon 1, Villeurbanne F-69622, France
Human Molecular Genetics, 2020
La glicogenosi di tipo Ia (GSD Ia) è una malattia da accumulo di glicogeno determinata da una mutazione a livello del gene G6PC che codifica per la subunità catalitica dell’enzima glucosio- 6-fosfatasi (G6P) coinvolto nella della regolazione della glicemia. Il difetto dell’enzima non permette la liberazione di glucosio dal glicogeno che, in questo modo, si accumula principalmente a livello epatico. La GSD Ia è associata a diversi sintomi tra cui l’intolleranza al digiuno, la steatosi epatica e l’iperlipidemia. Inoltre, i pazienti possono presentare bassi livelli di vitamina D, con conseguente aumento del rischio di fratture e osteoporosi, a causa della scarsa adesione ai piani dietetici raccomandati, del malassorbimento intestinale e di altre disfunzioni a livello metabolico. Anche la vitamina A (retinolo) è coinvolta nella GSD Ia. Tale vitamina gioca un ruolo importante nei meccanismi fisiologici riguardanti: vista, differenziamento cellulare, sistema immunitario e altri processi metabolici e viene principalmente accumulata nel fegato (il secondo sito di deposito è il tessuto adiposo bianco). Il danno epatico associato alla GSD Ia potrebbe determinare la perdita del controllo omeostatico della vitamina A da parte del fegato, provocando o aggravando sintomi correlati alla malattia.
Lo scopo principale dello studio è quello di confermare la compromissione del metabolismo della vitamina A nell’uomo e in modelli murini affetti da GSD Ia. Gli autori hanno arruolato 22 soggetti con GSD Ia e 20 soggetti sani ai quali sono stati dosati i livelli sierici di retinolo. Inoltre, modelli murini con il gene G6PC mutato sono stati utilizzati per studiare e quantificare livelli sierici e tissutali di retinolo, colesterolo, trigliceridi, specifiche proteine e altri composti.
I risultati delle analisi indicano come, nei soggetti e nei topi con GSD Ia rispetto ai controlli, ci sia una mal regolazione del metabolismo della vitamina A, portando all’incremento del retinolo sierico e un concomitante aumento dei livelli circolanti della proteina che lo lega e ne permette il rilascio in circolo (RBP4). Allo stesso tempo si osserva una riduzione del retinolo presente nel fegato e nel tessuto adiposo bianco, mentre i depositi epatici di vitamina A (retinil palminato) risultano inalterati.
Questo studio mostra per la prima volta l’associazione tra la GSD Ia e un metabolismo alterato della vitamina A determinando elevati livelli circolanti di retinolo. Tale condizione, se persistente, porterebbe alla comparsa di alcuni sintomi osservati nei pazienti affetti da GSD Ia, come osteoporosi e steatosi. Gli autori suggeriscono di tenere sotto controllo l’eventuale ipervitaminosi A, monitorando costantemente i livelli di retinolo nei pazienti con GSD Ia.